Hepatocellular carcinoma (HCC) merupakan salah satu bentuk kanker hati primer yang paling umum dengan angka morbiditas dan mortalitas yang tinggi secara global. Meskipun berbagai strategi terapi telah dikembangkan, efektivitas pengobatan masih terbatas akibat resistensi terhadap kemoterapi dan tingginya tingkat metastasis. MicroRNA (miRNA) telah muncul sebagai regulator utama dalam patogenesis HCC, mempengaruhi jalur sinyal yang terlibat dalam angiogenesis, transisi epitel-mesenkinmal (epithelial-mesenchymal transition/EMT), metabolisme kanker, serta stemness sel kanker. Studi terbaru yang mengintegrasikan tinjauan literatur dengan analisis bioinformatika mengungkapkan bahwa miRNA tertentu dapat bertindak sebagai biomarker potensial sekaligus target terapeutik untuk meningkatkan prognosis pasien dengan HCC.
Deregulasi miRNA dalam HCC memainkan peran penting dalam perkembangan tumor melalui berbagai jalur molekuler. Beberapa miRNA, seperti microRNA-34a-5p (miR-34a-5p), microRNA-373-3p (miR-373-3p), dan microRNA-21-5p (miR-21-5p) telah diidentifikasi memiliki keterlibatan dalam berbagai aspek karsinogenesis, termasuk regulasi metabolisme, kontrol proliferasi, dan pengaruh terhadap EMT. Dalam konteks metabolisme kanker, microRNA-195-5p (miR-195-5p) dan microRNA-139-5p (miR-139-5p) terbukti menghambat proses glikolisis yang mendukung pertumbuhan sel kanker dengan menargetkan enzim-enzim kunci dalam jalur metabolik.
Selain itu, mekanisme EMT yang berperan dalam metastasis juga dikendalikan oleh miRNA tertentu. Misalnya, microRNA-122 (miR-122) diketahui menekan EMT dengan menargetkan Snail1 dan Snail2, serta menghambat jalur WNT/β-katenin yang berkontribusi terhadap transformasi mesenkimal sel kanker. Sementara itu, miR-21-5p berperan sebagai onkogen dengan menghambat ekspresi phosphatase and tensin homolog (PTEN) dan heparan sulfate 6-O-endosulfatase 1 (hSulf-1), yang pada akhirnya meningkatkan aktivasi jalur protein kinase B (AKT)/extracellular signal-regulated kinase (ERK) dan mempercepat migrasi serta invasi sel HCC.
Angiogenesis merupakan salah satu karakteristik utama HCC yang memungkinkan suplai nutrisi bagi pertumbuhan tumor. Beberapa miRNA telah terbukti menghambat proses ini, seperti microRNA-497 (miR-497) yang menekan ekspresi vascular endothelial growth factor A (VEGFA) serta astrocyte elevated gene-1 (AEG-1). Sebaliknya, microRNA-26a (miR-26a) memiliki fungsi anti-angiogenik dengan menargetkan hepatocyte growth factor (HGF), sehingga mengurangi produksi VEGFA dan menghambat aktivasi reseptor vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) pada sel endotelial.
Di sisi lain, stemness sel kanker yang berkontribusi terhadap resistensi terapi juga diregulasi oleh miRNA. Beberapa kandidat miRNA, termasuk microRNA-214-5p (miR-214-5p), telah diidentifikasi memiliki peran dalam mengatur stemness melalui jalur sinyal WNT dan transforming growth factor-beta (TGF-β). Peningkatan ekspresi miR-214-5p dapat menghambat proliferasi sel kanker dan meningkatkan sensitivitas terhadap terapi target.
Pendekatan bioinformatika telah memungkinkan identifikasi miRNA yang memiliki peran simultan dalam berbagai aspek patogenesis HCC. Studi terkini menggunakan analisis berbasis dataset The Cancer Genome Atlas (TCGA) untuk mengungkap ekspresi diferensial miRNA pada sampel jaringan tumor dan jaringan normal. Analisis ini menunjukkan bahwa microRNA-139-5p (miR-139-5p) dan microRNA-195-5p (miR-195-5p) memiliki ekspresi yang signifikan dalam enam karakteristik utama HCC, termasuk glikolisis, apoptosis, angiogenesis, EMT, autophagy, dan metastasis.
Lebih lanjut, pendekatan in silico juga memungkinkan eksplorasi target genetik miRNA melalui basis data miRPathDB. Dengan memetakan interaksi antara miRNA dan target genetiknya, dapat dikembangkan strategi terapi kombinatorial berbasis miRNA yang lebih efektif. Misalnya, kombinasi antara microRNA-34a-5p (miR-34a-5p) dan microRNA-373-3p (miR-373-3p) dapat digunakan untuk menargetkan jalur phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT yang berperan dalam pertumbuhan dan metastasis HCC.
Meskipun miRNA memiliki potensi besar sebagai terapi HCC, masih terdapat berbagai tantangan yang perlu diatasi sebelum aplikasi klinisnya dapat direalisasikan. Stabilitas miRNA dalam sirkulasi darah, efektivitas sistem penghantaran, serta potensi efek samping merupakan beberapa kendala utama dalam pengembangan terapi berbasis miRNA. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengoptimalkan formulasi miRNA, seperti penggunaan nanopartikel lipid sebagai vektor penghantaran yang meningkatkan stabilitas dan bioavailabilitas miRNA.
Dengan kemajuan teknologi bioinformatika dan penelitian preklinis yang terus berkembang, pendekatan berbasis miRNA berpotensi menjadi strategi terapeutik yang inovatif dalam manajemen HCC. Identifikasi biomarker miRNA yang dapat digunakan untuk diagnosis dini dan stratifikasi pasien juga membuka peluang untuk personalisasi terapi yang lebih efektif dan berbasis molekuler.
Sumber:
Leave a Reply