Bakteri patogen memiliki berbagai strategi untuk menginfeksi sel inang dan menyebabkan penyakit. Salah satu mekanisme utama yang digunakan oleh bakteri patogen adalah sistem sekresi tipe IV (Type IV Secretion Systems/T4SS), yang memungkinkan transfer protein efektor tipe IV (Type IV Secreted Effectors/T4SE) ke dalam sel inang. Protein efektor ini memiliki peran penting dalam memodulasi jalur sinyal inang, menghindari respons imun, dan memfasilitasi kolonisasi bakteri di jaringan target. Mengingat pentingnya T4SE dalam patogenisitas bakteri, identifikasi protein efektor ini menjadi hal yang sangat krusial dalam studi penyakit infeksi serta dalam pengembangan terapi antibakteri yang lebih efektif.
Salah satu tantangan utama dalam identifikasi T4SE adalah sifatnya yang sangat bervariasi, baik dalam urutan asam amino maupun struktur fungsionalnya. Protein efektor ini sering kali tidak memiliki domain konservatif yang dapat dengan mudah dikenali melalui metode komputasi konvensional berbasis homologi. Oleh karena itu, diperlukan pendekatan baru yang dapat mengatasi keterbatasan ini dan memberikan prediksi yang lebih akurat terhadap kandidat T4SE dalam genom bakteri.
Dalam upaya mengatasi tantangan tersebut, dikembangkan sebuah pipeline prediksi berbasis kecerdasan buatan yang disebut T4SEpp. T4SEpp merupakan sistem prediksi inovatif yang mengintegrasikan model bahasa protein (protein language models) yang telah dilatih sebelumnya untuk mengidentifikasi protein efektor dengan tingkat akurasi yang lebih tinggi. Berbeda dengan metode konvensional yang hanya mengandalkan kesamaan urutan atau pencocokan domain, T4SEpp menggunakan pendekatan pembelajaran mesin yang dapat menangkap pola kompleks dalam data sekuens protein, bahkan ketika tidak ada kesamaan yang jelas dengan protein yang telah diketahui sebelumnya.
T4SEpp terdiri dari tiga modul utama yang saling melengkapi dalam proses prediksi protein efektor tipe IV. Modul pertama adalah pencarian homologi, yang digunakan untuk mengidentifikasi urutan protein yang memiliki kemiripan dengan T4SE yang telah diketahui. Modul ini mengandalkan basis data protein efektor yang sudah dikurasi sebelumnya untuk menemukan kandidat potensial berdasarkan kesamaan urutan maupun fitur struktural. Modul kedua adalah model machine learning (ML) yang dirancang untuk menganalisis pola sinyal pada protein, seperti motif sekresi dan domain fungsional yang berkaitan dengan aktivitas efektor. Dengan menggunakan fitur ini, model ML dapat meningkatkan akurasi prediksi dibandingkan dengan metode berbasis kesamaan urutan saja. Modul terakhir adalah model bahasa protein pra-latih, yang memanfaatkan fitur embedding dari enam model bahasa protein yang berbeda. Model ini mampu menangkap pola hubungan antar-residu dalam sekuens protein, sehingga meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas dalam mengidentifikasi T4SE yang belum dikarakterisasi sebelumnya.
Evaluasi terhadap performa T4SEpp menunjukkan hasil yang sangat menjanjikan. Pengujian pada dataset validasi independen menunjukkan bahwa pipeline ini memiliki tingkat akurasi sekitar 98%, dengan spesifisitas mencapai 99%. Dibandingkan dengan alat prediksi lainnya, T4SEpp mampu memberikan prediksi yang lebih andal, terutama dalam kasus di mana efektor memiliki tingkat kesamaan urutan yang rendah dengan protein yang telah diketahui sebelumnya. Hasil ini mengindikasikan bahwa penggunaan model bahasa protein dalam identifikasi T4SE merupakan pendekatan yang efektif dalam studi patogenisitas bakteri.
Untuk menguji lebih lanjut kemampuan T4SEpp dalam mengidentifikasi protein efektor tipe IV, pipeline ini diterapkan pada proteom Helicobacter pylori, salah satu bakteri patogen yang diketahui menggunakan sistem sekresi tipe IV dalam proses infeksinya. Hasil analisis mengungkapkan bahwa T4SEpp berhasil mengidentifikasi 13 kandidat T4SE potensial dalam proteom H. pylori, termasuk protein CagA yang telah dikarakterisasi sebelumnya. Selain itu, pipeline ini juga menemukan 12 kandidat efektor baru yang belum pernah dilaporkan sebelumnya. Prediksi interaksi antara protein-protein menunjukkan bahwa beberapa dari kandidat ini berpotensi berinteraksi dengan protein inang manusia, yang mengindikasikan peran pentingnya dalam mekanisme infeksi bakteri ini.
Penemuan ini tidak hanya memberikan wawasan baru dalam memahami strategi infeksi yang digunakan oleh H. pylori, tetapi juga membuka peluang untuk mengembangkan pendekatan terapeutik yang lebih spesifik dalam menangani infeksi bakteri ini. Dengan memahami protein efektor yang digunakan oleh bakteri untuk berinteraksi dengan inangnya, para peneliti dapat merancang inhibitor yang menargetkan protein tersebut, sehingga menghambat proses infeksi tanpa harus mengganggu mikrobiota normal yang ada dalam tubuh manusia.
Integrasi model bahasa protein dalam pipeline prediksi T4SEpp menandai langkah maju dalam bidang bioinformatika dan studi patogenisitas bakteri. Dengan kemampuannya untuk mengenali pola kompleks dalam sekuens protein, pendekatan ini tidak hanya memberikan prediksi yang lebih akurat, tetapi juga memungkinkan eksplorasi efektor bakteri yang sebelumnya sulit diidentifikasi menggunakan metode konvensional.
Ke depannya, pengembangan lebih lanjut dari T4SEpp dapat mencakup peningkatan jumlah dataset yang digunakan untuk pelatihan model, sehingga dapat mencakup lebih banyak variasi efektor dari berbagai spesies bakteri. Selain itu, kombinasi pendekatan ini dengan analisis struktur protein dan interaksi molekuler dapat memberikan gambaran yang lebih komprehensif mengenai peran T4SE dalam patogenesis bakteri. Dengan demikian, T4SEpp tidak hanya menjadi alat prediksi yang berguna dalam penelitian dasar, tetapi juga memiliki potensi untuk diaplikasikan dalam pengembangan strategi pencegahan dan pengobatan penyakit infeksi yang disebabkan oleh bakteri patogen.
Sumber:
Leave a Reply